使脊椎动物更健康的肌肉蛋白质与有限的寿命有关

约翰霍普金斯医学中心的研究人员表示，他们进一步证明了一种名为 CaMKII 的蛋白质可以提高年轻动物的力量、耐力、肌肉健康和体能。然而，他们对小鼠和果蝇进行的实验发现，CaMKII 基因也有助于进化权衡：增加对年龄相关疾病、虚弱和死亡率的易感性。

研究人员说，这项研究于 5 月 26 日发表在Nature Communications 上，表明未来针对 CaMKII 的疗法可以避免老年疾病。

根据研究负责人的说法，使年轻人跑得更快并对“战斗或逃跑”反应做出有力反应的基因进化保守是有道理的：它帮助他们捕捉猎物或逃避捕食者，从而确保他们的繁殖成功。然而，其中一些基因携带着动物长大后需要付出的高昂代价。新的研究表明，通过添加氧气引起的化学反应(称为氧化)打开 CaMKII，可以增强幼小动物的这些生存反应。然而，氧化应激随着年龄的增长而增加，这会导致 CaMKII 的过度激活。高架的CaMKII活性早已被证实与组织损伤中看到心脏衰竭、房颤、癌症、肺和神经退行性疾病，研究共同负责人、约翰霍普金斯大学医学院医学教授兼医学系主任马克安德森医学博士说。

为了进一步探索氧化应激及其与衰老和健康的联系，安德森和他的研究团队对小鼠进行了基因工程改造，使其 CaMKII 具有抗氧化能力。然后他们使用小鼠大小的跑步机来比较有和没有 CaMKII 氧化的小鼠的运动表现。

他们发现，与具有抗氧化 CaMKII 的小鼠相比，具有氧化 CaMKII 的小鼠平均能够跑远约 150 米，每分钟快约 5 米。

当研究人员对小鼠的肌肉组织进行活检，并寻找以前与肌肉生长、运动恢复、改善血流量和免疫细胞激活(增加身体耐力的因素)相关的其他基因时，他们发现这些基因仅在具有可氧化 CaMKII 的小鼠中被激活。

进一步的实验表明，小鼠肌肉组织中的 CaMKII 活性增加了与炎症、糖尿病、心脏扩大、癫痫发作和肥胖相关的细胞通路的表达。

这些实验进一步证明衰老疾病是我们基因构成中的自然权衡约翰霍普金斯大学医学院联合负责人兼医学助理教授Qinchuan Wang博士说，。“但它们给了我们一些希望，即有可能针对这种遗传结构来对抗与年龄相关的疾病。”

约翰霍普金斯医学团队还在转基因果蝇中进行了实验，以观察可氧化的 CaMKII 是否对无脊椎动物产生类似的性能和健康影响，这些无脊椎动物天然不具有氧化敏感性 CaMKII 蛋白。

研究人员使用一种称为 CRISPR 的基因切割和插入工具将氧化位点添加到果蝇 DNA 中的 CaMKII 基因上。

在一项实验中，苍蝇被放入玻璃管中，然后爬到管的顶部。研究人员发现，与具有抗氧化 CaMKII 的果蝇相比，转基因果蝇具有可氧化 CaMKII 的爬升速度更高，每秒爬升 5 毫米。结果表明，生理水平的氧化应激可以通过氧化和激活 CaMKII 来增强身体机能。

当研究人员给果蝇喂食抗氧化饮食以抵消氧化应激对改良 CaMKII 的影响时，经过和未经过基因改造的果蝇在攀爬测试中的表现相似。

在另一项实验中，研究人员给果蝇喂食含有除草剂百草枯的食物，这种会使果蝇过量过量的氧化剂，这些氧化剂只会在转基因果蝇中激活 CaMKII，而不会在未改性果蝇中激活 CaMKII。他们发现具有抗氧化剂 CaMKII 基因的果蝇的攀爬性能不受百草枯饮食的影响，这是意料之中的，因为没有蛋白质可以激活。

相比之下，在这样的氧化应激下，携带可氧化 CaMKII 的转基因果蝇的攀爬性能显着下降：它们每秒爬升近 10 毫米，比喂食正常饮食的苍蝇慢了近 10 毫米，这表明过度的氧化应激通过氧化导致身体下降并激活 CaMKII。

研究人员在果蝇心脏中进行了类似的观察。他们发现，携带可氧化 CaMKII 的果蝇的心脏比携带抗氧化 CaMKII 的果蝇心脏收缩得更有力，放松得更快。然而，当研究人员用抗氧化剂中和氧化剂时，转基因果蝇心脏的性能优势被逆转。研究人员还发现，转基因果蝇的心脏更容易受到过量氧化剂的破坏作用，因为它们在用百草枯(一种产生氧化剂的化学物质)处理后会变得功能失调或完全停止跳动。

王说，最惊人的发现是，尽管转基因果蝇的身体机能和心脏功能更好，但随着年龄的增长，它们的衰退速度更快，而且它们在更年轻的时候死亡。

“进化的一个主要作用是提高物种的生存能力，包括产生更多的后代和善于寻找食物。我们的研究结果证实，对于这种情况的发生，物种寿命或寿命的改善并不总是必要的， ” 约翰霍普金斯大学医学院功能解剖学和进化副教授、该研究的合作者 Gabriel Bever 博士解释说。“事实上，使物种成功的一些非常适应也会导致衰老和与年龄相关的疾病。”

总体而言，研究人员表示，这些发现可能为解决与大量氧化损伤相关的疾病提供新的靶点，也可能解释为什么对广谱抗氧化剂(如维生素 C 和 E)的研究在治疗心脏病、帕金森病和亨廷顿病。

科学家们表示，设计专门针对 CaMKII 等基因调节因子的治疗方法可能效果更好。

“数亿年来，这些疾病已被编入动物基因组，在我们生命的尽头折磨着我们，”贝弗说。“很明显，如果我们希望找到治疗方法，我们需要更全面地了解它们的进化根源。”

研究人员发现了额外的证据，表明 CaMKII 激活与早期免疫反应相关的基因，早期脊椎动物的一种适应性通过帮助抵御传染病来赋予健康。科学家发现，当人们变老时，免疫系统的异常激活会导致全身和慢性炎症，并增加所有与年龄相关的主要疾病的风险。“CaMKII 在面对氧化应激时激活免疫反应的能力可能是其参与衰老和疾病的线索，”Wang 说。

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